Die drei wenig erfolgreichen Parapsychologen Dr. Peter Venkman, Dr. Raymond „Ray“ Stantz und Dr. Egon Spengler werden aus ihrer Universität geworfen. Trotzdem erreichen sie kurz zuvor auf ihrem Gebiet Durchbrüche im Bereich der Geistersuche- und bekämpfung. Mit diesem Wissen gründen sie kurz darauf in New York eine private Geisterjäger-Agentur. Ihr Geschäft läuft zunächst sehr schleppend an. Durch rapides Ansteigen paranormaler Phänomene in der Stadt werden ihre Dienste plötzlich mehr und mehr gebraucht und sie können aufgrund zahlreicher Aufträge neben einer Sekretärin noch einen weiteren Mitarbeiter, Winston Zeddemore, als Geisterjäger einstellen.

In der Nebenhandlung entspinnt sich eine Liebesgeschichte zwischen Dr. Venkman und Dana Barrett, welche in dem Hochhaus wohnt und wiederum auch von ihrem Nachbarn, dem etwas verschrobenen Steuerberater Louis Tully, bewundert wird. Dana und Louis verwandeln sich im Verlauf des Filmes unter dem Einfluss Gozers in den Torwächter und den Schlüsselmeister, die die Rückkehr ihres Gottes erst ermöglichen, und nehmen die Gestalt der Dämonen an. Als Gozer sich darauf vorbereitet, die Stadt anzugreifen, lässt er den Ghostbusters die Wahl, welche Gestalt er annehmen soll. Einer von ihnen wählt versehentlich den „Marshmallow-Mann“ (eine fiktive Werbefigur für Marshmallows) und sofort greift ein riesiges, lächelndes Marshmallow-Monster an. Die Ghostbusters schaffen es, ihn zu zerstören, indem sie die Energiestrahlen ihrer Protonen-Packs kreuzen und so eine mächtige Explosion verursachen, die Gozer sprengt und die Dämonen, die von Dana und Louis Besitz ergriffen hatten, vernichtet. Am Ende des Films kommen die Ghostbusters siegreich aus dem Gebäude und Venkman und Dana küssen sich.