Die Serie handelt von den hochintelligenten, promovierten, aber im sozialen Umgang etwas unbeholfenen, ledigen jungen Physikern Leonard Hofstadter und Sheldon Cooper, deren WG in Pasadena gegenüber der Wohnung der attraktiven Kellnerin Penny, die von einer Karriere als Schauspielerin träumt, liegt. Dabei wird die geekhafte Art der beiden Wissenschaftler durch die Naivität, aber auch die Sozialkompetenz bzw. den gesunden Menschenverstand der Nachbarin, einer anfangs klischeehaften Blondine, kontrastiert. Nach einigen Schwierigkeiten werden sie und Leonard ein Paar und heiraten später. Weitere Hauptfiguren sind der jüdische Raumfahrt-Ingenieur Howard Wolowitz, der noch bei seiner Mutter lebt sowie verzweifelt versucht ein Frauenheld zu sein, und der indische Astrophysiker Rajesh 'Raj' Koothrappali, der in der Gegenwart von Frauen nicht in der Lage ist zu sprechen.